Кроме того, они предлагают, лабораторные эксперименты с наркотиками, разработанными, чтобы убрать эти клеточные «пробки», восстановили нормальный транспорт в и из ядра и спасли клетки.В рекомендуемой статье, опубликованной онлайн 5 апреля в Нейроне, исследователи также приходят к заключению, что потенциальное лечение, предназначающееся для транспортных разрушений, которые они определили в нейронах болезни Хантингтона, может также работать на другие нейродегенеративные заболевания, такие как АЛЬС и формы деменции.Болезнь Хантингтона – относительно редкое фатальное унаследованное условие, которое постепенно уничтожает здоровые нервные клетки в мозгу, приводя к потере языка, думая и рассуждающих способностей, памяти, координации и движения.
Ее курс и эффекты часто описываются как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и АЛЬС одновременно, делая болезнь Хантингтона богатым центром научного расследования.«Мы пытаемся добраться в основе механизма позади нейродегенеративных заболеваний, и с этим исследованием полагают, что мы нашли тот, который, кажется, обычно разрушается во многих из них, предполагая, что подобные наркотики могут работать на некоторых или все эти беспорядки», говорит Джеффри Ротштейн, Доктор медицины, доктор философии, преподаватель невралгии и нейробиологии и директора Мозгового Научного Института и Центра Роберта Пэкарда Исследования АЛЬСА в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса.В 2015 команда Ротштайна узнала, как мутация в гене – вовлеченный в 40 процентов унаследованных случаев АЛЬСА и 25 процентов унаследованных frontotemporal случаев деменции – засоряет транспорт в и из ядра в нейронах, в конечном счете закрывая клетку и приводя к ее смерти. Ген мутанта делает молекулы РНК, которые придерживаются транспортного белка, RanGAP1.
RanGAP1 в свою очередь помогает переместить молекулы через ядерные поры, которые служат проходами в ядре, впуская белки и поток генетического материала и из него. Джонатан Грима, в настоящее время аспирант нейробиологии четвертого года в лаборатории Ротштайна, узнал, что эта та же самая мутация – также наиболее распространенная причина другого беспорядка, при котором у пациентов есть Хантингтон – как признаки, не имея мутации болезни причинного Хантингтона. Кроме того, он понял, что другие исследователи ранее показали, что мутации в ядерном белке поры NUP62 вызвали подобную болезни патологию Хантингтона. Из-за таких подсказок от исследования других Грима взял задачу исследования, произошли ли проблемы с ядерным транспортом и ядерными порами также в нейронах с болезнью Хантингтона.
Болезнь Хантингтона вызвана мутацией в белке Huntingtin, приводящем к слишком многим повторениям глутамина аминокислоты в последовательности белка, делая белок липким и массивным.Грима использовал две модели мыши болезни Хантингтона: один с человеческой версией белка мутанта Хунтингтина и другого с агрессивной формой болезни, которая содержит только первую порцию мыши белок Хунтингтина. При помощи антител с пылающими маркерами, которые связывают с определенными белками и просмотром нейронов под микроскопом, Грима видел, что белок мутанта Хунтингтина нанес удар в том же самом месте клетки как неправильные глыбы RanGAP1, ядерного транспортного белка. Это также нанесло удар в том же самом месте как неправильные глыбы ядерных белков поры NUP88 и NUP62. «Это открытие было довольно дразнящим учитывая тот факт, что мутации в белке NUP62, как показывали другие исследователи, вызвали инфантильную форму болезни Хантингтона, названной детским двусторонним striatal некрозом», говорит Грима.
Грима также наблюдал этот тот же самый сбор в группу белка Huntingtin с RanGAP1 и ядерных белков поры к неправильному месту в клетке в мозговой ткани и культивированных клетках головного мозга, полученных от умерших пациентов с болезнью Хантингтона.Чтобы далее исследовать роль ядерного транспорта в болезни Хантингтона, Грима взял выращенные лабораторией нейроны мыши и привык химические выключатели для a), включают и дополнительную здоровую копию гена RanGAP1 и версию мутанта Хунтингтина; b) просто включают мутанта Хунтингтина; или c) просто включают здоровую версию Хунтингтина.
Он тогда измерил некроз клеток и нашел, что у нейронов со здоровой версией Хунтингтина было приблизительно 17 процентов нейронов, вымирают. Нейроны с только версией мутанта Хунтингтина, более вероятно, умрут приблизительно с 33 процентами вымирание, но в нейронах и с мутантом Хунтингтином и с RanGAP1, вымерли только 24 процента нейронов. Исследователи думают, что некоторые дополнительные здоровые RanGAP1, которые они ввели в больные клетки, не были связаны до мутанта Хунтингтина и возобновили нормальный ядерный транспорт.
Затем, Грима посмотрел на некроз клеток в культурных нейронах со здоровым или формой мутанта Хунтингтина, или с формой мутанта Хунтингтина, которого рассматривали с небольшими количествами экспериментального препарата под названием KPT-350, тот, который предотвращает ядерный экспортный белок, Exportin-1, от курсирующих белков и РНК из ядра. У нейронов со здоровой версией Хунтингтина было приблизительно 18 процентов, вымирают, и у нейронов с версией мутанта Хунтингтина было приблизительно 38 процентов, вымирают.
Те отнеслись с ядерным экспортным препаратом блокирования, улучшил выживание, только с приблизительно 22 процентами клеток вымирают. Блокирование ядерного экспорта, казалось, препятствовало тому, чтобы клетки умерли, и противодействовало дефектам в нейронах с мутантом Хунтингтином, говорят исследователи.
«Наши исследования показывают, что разбитые компоненты ядерного транспортного оборудования приводят к пробкам в мозговых нейронах существенной информации и в конечном счете смерти клетки головного мозга», говорит Грима. «Мы полагаем, что восстановление надлежащей транспортировки клетки могло обеспечить многообещающую терапевтическую цель болезни Хантингтона, и потенциально других нейродегенеративных расстройств».«Хотя разрушенный ядерный транспорт, кажется, убивает нейроны при множественных нейродегенеративных заболеваниях, у этих болезней есть совсем другие свойства и признаки», предостерегает Ротштайн. «Мы должны сделать больше работы, чтобы узнать, почему одна болезнь вызывает определенный набор признаков, и другая болезнь вызывает других относительно того, что происходит с ядерным транспортом».По словам исследователей, есть в среднем 2 000 ядерных пор за клетку, и каждая отдельная ядерная пора состоит из многочисленных копий больше чем 30 различных белков, что каждый выполняет различные функции.
Может случиться так, что ядерные поры на нейронах и других типах клеток головного мозга как глия построены из различных комбинаций этих белков, некоторые из которых могут быть более или менее очень важными при различных нейродегенеративных заболеваниях.Грима в настоящее время работает над ответом на этот вопрос, используя новую модель мыши, разработанную в Джонсе Хопкинсе, который позволит ему изолировать эти ядерные белки поры от различных типов клетки в мозгу мыши, чтобы определить, отличаются ли эти ядерные компоненты поры на самом деле на основе типов клетки головного мозга и мозговых местоположений.«Мы искренне надеемся, что наши новые результаты могут помочь принести нам шаг ближе к рассмотрению этого и потенциально других ужасающих нейродегенеративных беспорядков», говорит Грима.
По данным Общества Хантингтона Америки, приблизительно у 30 000 человек в Соединенных Штатах есть признаки Хантингтона, и 200 000 человек подвергаются риску наследовать болезнь от родителя.