По мнению ученых Университета Райса, двусторонняя связь между раковыми клетками является ключом к их подвижности, кластеризации и распространению посредством метастазов.
Члены Центра теоретической биологической физики Райс разработали модель того, как раковые клетки перекручивают сложную систему сигналов и петель обратной связи в свою пользу. Эти сигналы помогают клеткам отделяться от первичных опухолей и формировать кластеры, которые приводят к часто смертельному метастатическому заболеванию.
В 2015 году команда Райса сообщила, что сигнальный путь notch, в котором участвуют белки, известные как "выемка," "зазубренный" а также "дельта" могут быть захвачены раковыми клетками. При нормальной работе этот механизм имеет решающее значение для эмбрионального развития и заживления ран и обычно активируется, когда дельта-лиганд одной клетки взаимодействует с рецептором notch другой клетки. Их новая статья в журнале «Интерфейс» Королевского общества выдвигает теорию о том, что раковые клетки используют эти белки, особенно зубчатые, не только для установления двусторонних сигналов, которые превращают их в гибридные эпителиально-мезенхимные клетки, но и для образования мобильных кластеров.
"В целом, нас интересовало, какое решение принимают клетки, покидая первичную опухоль," сказал Райс физик-биолог-теоретик Герберт Левин. "Эпителиальные клетки первичной опухоли аберрантны. Тем не менее, они выглядят как нормальные клетки, хотя и растут там, где не должны. Но рак становится по-настоящему смертельным только тогда, когда клетки уходят и начинают новый рост в других частях тела."
Поскольку передача сигналов notch является такой распространенной функцией, исследователи подозревали, что она может быть перепрофилирована клетками-изгоями. "Последние пару лет мы утверждали, что клетки принимают активные решения о клеточной судьбе, чтобы стать подвижными и покинуть опухоль. В этом документе рассматривается степень, в которой ячейки координируют свои решения друг с другом," он сказал.
Исследование, проведенное Левином, коллегой Райса Хосе Онучичем и бывшим исследователем Райса Марсело Боарето, предлагает исследователям рака новую цель, которую следует учитывать при поиске способов нарушить процесс метастазирования.
Передача сигналов Notch, которая начинается в одной клетке, запускает переход соседней клетки, например, позволяя стволовой клетке перенастроить одного из своих соседей для выполнения определенной функции. "У вас есть ячейки, которые являются отправителями, и ячейки, которые являются получателями," Онучич сказал. "Поступая так, они могут различать. Они могут заставить своих партнеров отличаться от них самих."
Но при раке клетки могут действовать и как получатели, и как отправители, особенно когда они меняют первичный лиганд на зубчатый. "Оказывается, зубчатое увеличение – это дымящийся пистолет," он сказал. По его словам, большее количество зубчатых белков не только помогает создавать эти подвижные гибридные клетки, но и помогает гибридам обмениваться информацией, чтобы гарантировать, что все клетки, которые способны, будут объединяться в группу.
"Биологи обычно не задумываются о различиях между лигандами," Боарето сказал. "Но есть большая разница. Основная идея статьи проста: передача сигналов Notch-дельта приводит к изолированным клеткам, претерпевающим эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) к подвижным индивидуумам, а зубчатые зазубрины приводят к группам клеток, подвергающихся ЭМП, к подвижным кластерам."
Исследователи подозревали, что такие переходы не случайны. "Теперь мы знаем, что это не просто реакция на окружающую среду," Левин сказал. "Часто они возникают из-за того, что клетки общаются и принимают коллективные решения." По его словам, чтобы проверить эти идеи, соавтор Сендураи Мани из онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета будет использовать образцы раковой ткани для количественной оценки присутствия зубчатых и других родственных белков в течение следующих нескольких лет.
Онучич сказал, что неудивительно, что раковые клетки используют надрезанные пути и, возможно, другие пути. "Рак никогда не создает полностью нового механизма в биологии," он сказал. "Он использует существующие механизмы для удовлетворения своих потребностей. Изучение того, как это происходит, может дать новые подсказки для предотвращения метастазирования."
Даже если открытие не применимо сразу к терапии, оно может помочь диагностировать серьезность опухоли путем количественной оценки ее экспрессии в виде белков с выемками, зубцами и дельта. "Это дает нам возможность измерить, чтобы более точно предсказать, насколько опасна первичная опухоль," Левин сказал.