Болезнь Хантингтона часто начинается с нервных расстройств и характеризуется ненамеренным мышечным движением и потерей умственной способности. До сих пор неврологическая болезнь – одна из наследственных болезней, все еще неизлечимых и смертельных. Белок HTT, также названный huntingtin, играет центральную роль в болезни Хантингтона. В течение 25 лет было известно, что мутации huntingtin гена, который является проектом того же самого белка, вызывают болезнь Хантингтона.
Хотя исследователи много лет работали над ним, есть все еще много препятствий, чтобы преодолеть. Теперь Рубен Фернандес-Буснадьего от Института Макса Планка Биохимии и Стефана Кочейнка, главы Отдела Генотерапии в Университетской клинике Ульм, преуспел в том, чтобы расшифровать молекулярную, трехмерную структуру huntingtin белка.
Преодолейте препятствиеСтефан Кочейнк и его команда работали над производством и очисткой huntingtin в течение долгого времени.
Что предотвратило подробный анализ белка в последние десятилетия? Фернандес-Буснадьего, эксперт в криоэлектронной микроскопии, упоминает два основных фактора: «В первую очередь, криоэлектронная микроскопия была только оптимизирована в последние годы, чтобы посмотреть на структуры белка с почти молекулярной резолюцией.Вторая причина состоит в том, что huntingtin белок очень гибок в своей структуре.
Сейчас, мы нашли также решение для этой проблемы». Во время анализа снимки белка делаются с разных точек зрения под микроскопом. Трехмерная молекулярная структура может быть вычислена из большого количества получающихся изображений. Для этого белок должен всегда быть в той же самой структуре.
Фернандес-Буснадьего объясняет: «Это было бы подобно человеку, сфотографированному в темноте. Если человек не остановится некоторое время, выстрел будет расплывчатым».
Чтобы получить четкую картину, исследователи в лаборатории Кочейнка искали другие белки, которые взаимодействуют с huntingtin и стабилизируют его. Это работало на белок HAP40. «Huntingtin в связи с HAP40 стабилизирован в конкретной структуре. Таким образом, усредненный по многим картинам, мы смогли получить трехмерную структуру», сказал Кочейнк. «Если мы остаемся на аналогии фотографии в темноте, тогда действия белка как стул для сфотографированного человека. Сидя на нем, человек двигается намного меньше, и изображение намного более остро с той же самой выдержкой», добавляет Фернандес-Буснадьего.
Надежда на новое лечение«Хотя мы знали в течение некоторого времени, что у мутации huntingtin гена есть серьезные последствия, мы все еще знаем относительно мало о функции и задачах здорового белка», объясняет Кочейнк. Белки – молекулярные машины клетки. Чтобы выполнить их универсальные задачи, у них есть определенная трехмерная структура, подобная определенному компоненту в машине. «Теперь, когда мы знаем точную структуру huntingtin, мы можем далее учиться, какие области huntingtin особенно важны и как другие белки сотрудничают с huntingtin функционально.
Таким образом структуры могли быть выведены, чтобы быть предназначенными терапевтически определенными наркотиками».Прямо сейчас в исследовании болезни Хантингтона есть большое продолжение. Большая надежда направлена к методу, который приглушает huntingtin ген с так называемыми Олигонуклеотидами антисмысла для лечения болезни Хантингтона. Эти маленькие молекулы уменьшают формирование huntingtin белков в клетках, но препарат не может дифференцироваться между нормальным и патологически измененным huntingtin белком.
Также поэтому важно узнать больше о функции здорового huntingtin белка. Kochanek уверенно изучает будущее: «Расшифрованная структура принесет нам большой шаг вперед».
«Экспертизы лечения олигонуклеотида антисмысла в настоящее время только проведены в очень немногих клиниках. Неврологическая Университетская Клиника Ульм ведет допинг-контроль для Германии.
Некоторые в настоящее время рассматриваемые олигонуклеотиды антисмысла уменьшают и формирование нормального и мутанта huntingtin белок, в то время как другие преимущественно стремятся понизить измененный huntingtin. В настоящее время неясно, имеет ли частичное запрещение формирования нормального huntingtin белка недостатки и допускается без нежелательных побочных эффектов. Это – еще одна причина, почему важно узнать больше о нормальной функции huntingtin белка.
С этой целью исследование сделает существенный вклад», говорит Бернхард Ландвермейер, директор Хантингтонской Амбулаторной Клиники Отдела Невралгии в Университетском Медицинском центре Ульм и возглавляет самое большое международное исследование когорты в мире в области болезни Хантингтона.