Трехмерная культура клеток рака молочной железы человека с ДНК, окрашенной синим цветом, и белком на мембране клеточной поверхности, окрашенным в зеленый цвет. Изображение создано в 2014 году Томом Мистели, Ph.D., и Карен Миберн, доктор философии.D. в NIH IRP.
Тройной отрицательный рак молочной железы более склонен к метастазированию, чем другие типы рака молочной железы, и особенно вероятно поражение головного мозга у молодых женщин. Исследователи проверили различные гипотезы, чтобы объяснить эту опасность. Одна идея, которой не уделяют должного внимания, – это мысль о том, что виноват эстроген. В конце концов, тройной отрицательный рак молочной железы лишен рецепторов эстрогена (наряду с рецепторами прогестерона и HER2, отсюда и название тройной отрицательный), поэтому эстроген не может повлиять на эти виды рака. Верно?
Теперь исследование онкологического центра Университета Колорадо, опубликованное в журнале Oncogen, показывает, что, хотя эстроген не влияет напрямую на трижды отрицательные клетки рака груди, он может влиять на окружающие клетки мозга способами, которые способствуют миграции раковых клеток и инвазивности. Важно отметить, что исследование также предлагает способы остановить активность эстрогена в головном мозге, который оплодотворяет трижды отрицательные метастазы рака молочной железы.
"Раковые клетки не реагируют на эстроген, но эстроген влияет на микросреду. Мы обнаружили, что астроциты – один из основных компонентов микросреды мозга – чувствительны к эстрогену. Когда они стимулируются эстрогеном, они производят хемокины, факторы роста и другие вещества, способствующие метастазированию в мозг," говорит Диана Ситтелли, доктор философии.D., исследователь онкологического центра CU и доцент кафедры патологии медицинского факультета CU.
Технически, Ситтелли и его коллеги, включая постдокторанта Марию Контрерас-Сарате, Ph.D., обнаружили, что эстроген побуждает астроциты (клетки мозга) продуцировать факторы роста, называемые нейротрофическим фактором мозга (BDNF) и эпидермальным фактором роста (EGF), и что эти факторы включают два генетических переключателя миграции / инвазии в раковых клетках, а именно TRKB и EGFR.
"Это может объяснить, почему рак груди, диагностированный у более молодых женщин, с большей вероятностью метастазирует в мозг – у женщин в пременопаузе больше эстрогена, и он может влиять на микросреду мозга, способствуя развитию рака," Ситтелли говорит.
Традиционно эстроген-положительные раковые опухоли лечили антиэстрогеновыми рецепторами, включая тамоксифен. Однако всегда казалось очевидным, что рак без рецепторов эстрогена не реагирует на терапию рецепторами эстрогена. И, к сожалению, было мало возможностей случайно заметить влияние антиэстрогеновой терапии на метастазы в мозг, вызванные раком груди.
"Исторически женщины с метастазами головного мозга исключались из клинических испытаний из-за общего плохого прогноза," – говорит Ситтелли, указывая на то, что получение одобрения нового препарата требует демонстрации его эффективности, и даже многообещающий препарат может показаться неэффективным для пациентов, у которых рак уже метастазировал в мозг. "Поэтому мы никогда не изучали, будут ли антиэстрогены полезными для этих женщин. Наша работа показывает, что антиэстрогеновая терапия может оказаться полезной для предотвращения метастазов в мозг у женщин с трижды отрицательным раком груди."
Кроме того, Ситтелли и его коллеги недавно получили финансирование для изучения возможности вмешательства в других звеньях этой цепочки действий, которая начинается с эстрогена и заканчивается метастазированием в мозг. В основном, если эстроген действует через EGFR или TRKB, у этих пациентов может быть полезно ингибировать EGFR и / или TRKB, по отдельности или вместе. К счастью, как и ингибиторы рецепторов эстрогена, ингибиторы EGFR и TRK уже существуют и используются с другими видами рака, что делает тестирование этих стратегий значительно более осуществимым.
"Мы наконец начинаем осознавать уникальную роль микросреды в головном мозге," Ситтелли говорит. "Метастазирование рака может зависеть не только от раковых клеток. Чтобы остановить метастазирование у этих пациентов, может потребоваться изучение состояния тканей, которые окружают и поддерживают рак."