Туберкулез (TB), бактерии заражают одну треть населения в мире и болезнь, ежегодно уносит жизни 1,8 миллионов человек.Рифампицин, комплекс, который убивает бактерии TB, был краеугольным камнем терапии анти-TB начиная с ее открытия в 1961. Однако стойкий к рифампицину TB распространился широко, изложив срочный кризис здравоохранения. Стойкий TB рифампицина возникает, когда бактерии TB приобретают мутации, которые изменяют связывающий участок для рифампицина на ферменте, который это запрещает у бактерий TB, полимераза РНК Mtb (Mtb RNAP).
Изменения связывающего участка рифампицина препятствуют тому, чтобы рифампицин связал с и запретил Mtb RNAP, препятствуя тому, чтобы рифампицин убил бактерии TB.Интенсивные усилия шли полным ходом во всем мире, чтобы развивать улучшенные производные рифампицина, которые незатронуты изменениями связывающего участка рифампицина на Mtb RNAP, и это таким образом может убить стойкие к рифампицину бактерии TB.
Интенсивные усилия также шли полным ходом, чтобы развиваться новый, не связанные с рифампицином ингибиторы Mtb RNAP, которые функционируют через связывающие участки на Mtb RNAP, которые не накладываются на связывающий участок рифампицина и это таким образом может убить стойкие к рифампицину бактерии TB. Однако до сих пор этим усилиям препятствовало отсутствие структурной информации для Mtb RNAP, делая рациональное, основанное на структуре изобретение лекарства для Mtb RNAP невозможным.В работе, опубликованной онлайн в Молекулярной Клетке, Ричард Х. Эбрайт и другие ученые Rutgers сообщают о трехмерных структурах Mtb RNAP и Mtb RNAP, связанного с рифампицином. Структуры были определены при помощи кристаллографии рентгена и в резолюции, достаточной, чтобы определить положения, conformations и взаимодействия отдельных остатков аминокислоты Mtb RNAP.
Результаты показывают взаимодействия между Mtb RNAP и рифампицином, показывают механизм, которым рифампицин запрещает Mtb RNAP, и позвольте рациональный, основанный на структуре дизайн улучшенных производных рифампицина для запрещения Mtb RNAP.Кроме того, ученые Rutgers сообщают об открытии и свойствах новых, нет? рифампицин? связанные комплексы – На aroyl N арил phenylalaninamides (AAPs) – что мощно и выборочно запрещают Mtb RNAP и мощно и выборочно убивают бактерии TB. Они также сообщают о структурах Mtb RNAP, связанного с AAP и Mtb RNAP, связанным и с AAP и с рифампицином.
Результаты показывают, что AAPs запрещают Mtb RNAP через связывающий участок, который не накладывается на связывающий участок рифампицина и таким образом может запретить стойкий к рифампицину Mtb RNAP и убить стойкие к рифампицину бактерии TB. Результаты далее показывают, что AAPs функционируют совокупно, если co-administered с рифампицином и показывают, что AAPs подавляют появление сопротивления если co-administered с рифампицином.
Взятый вместе, результаты показывают, что AAPs – исключительно многообещающие новые свинцовые соединения для разработки лекарственного средства анти-TB.«Структурой Mtb RNAP был ‘Святой Грааль’ для планирования изобретения лекарства TB Mtb RNAP», сказал Эбрайт, профессор Совета управляющих Химии и Химической Биологии и Начальника лаборатории в Институте Уоксмена Микробиологии в Rutgers.
«AAPs представляют совершенно новый класс ингибиторов Mtb RNAP и являются, несомненно, самыми многообещающими ингибиторами Mtb RNAP для разработки лекарственного средства анти-TB так как рифампицин», сказал Эбрайт. «Мы очень активно морщим AAPs. Мы синтезировали и оценили больше чем 600 новых AAPs и отождествили AAPs с высокими потенциями и благоприятной внутривенной и устной фармакокинетикой».
«Туберкулез (TB) остается серьезной глобальной проблемой со здоровьем и идентификацией, что новые цели препарата и наркотики кандидата – главный приоритет», сказал Дэвид С. Перлин, исполнительный директор и профессор в Научно-исследовательском институте Здравоохранения и Региональной Лаборатории Биосдерживания Rutgers в Международном Центре Здравоохранения в Медицинской школе Нью-Джерси Rutgers в Ньюарке.«Эта работа лабораторией Ebright представляет важный шаг вперед, обеспечивая подробный структурный взгляд на полимеразу РНК, существенный фермент и устойчивую цель препарата при туберкулезе микобактерии», сказал Перлин. «Кроме того, они демонстрируют, что новый химический класс связывает с альтернативным местом на ферменте, который преодолевает существующую устойчивость к лекарству и открывает захватывающую возможность для развития нового класса наркотиков анти-TB».
Исследовательская группа включала преподавателей Ричарда Х. Эбрайта и Эдди Арнольда и исследователей Вэй Линя, Сому Мандаля, Дэвида Дегена, Юй Лю, Вон там В. Эбрайта, Шенгджиэна Ли, Фэн Юя, Юй Чжана, Сукэнду Мандаля, И Цзяна, Шуан Лю, Мэтью Джиглайотти и Кэльяна Даса от Института Уоксмена Микробиологии и Центра Передовой Биотехнологии и Медицины в Rutgers-Нью-Брансуике и преподавателя Нэнси Коннелл и исследователя Мелизы Тэло из Медицинской школы Нью-Джерси Rutgers в Ньюарке.«Открытие альтернативного связывающего участка и AAPs представляет значительный шаг к идентификации нового ингибитора RNAP, который вел бы себя как рифампицин, но был бы лишен любого существующего ранее сопротивления», сказал Надер Фотухи, Главный Научный сотрудник в Глобальном Союзе для Разработки лекарственного средства TB, некоммерческой организации, посвященной нахождению, что быстрее действующие и доступные схемы приема препаратов борются с препаратом чувствительный и стойкий туберкулез. «Co-кристаллическая-структура AAP и Mtb RNAP – критическая стартовая площадка для дизайна следующего поколения ингибиторы RNAP».