Раковые клетки, как правило, потребляют больше глюкозы, чем здоровые клетки, и исследователи все больше заинтересованы в использовании этой тенденции с помощью лекарств, нацеленных на измененный метаболизм раковых клеток.
Тяга раковых клеток к сахару частично возникает из-за того, что они отключают свои митохондрии, источники энергии, которые эффективно сжигают глюкозу, в пользу более неэффективного режима использования глюкозы. Они выигрывают, потому что побочные продукты могут использоваться в качестве строительных блоков для быстрорастущих клеток.
Ученые из Института рака Уиншип при Университете Эмори показали, что многие типы раковых клеток переключают переключатель, который отводит глюкозу от митохондрий. Их результаты показывают, что тирозинкиназы, ферменты, которые стимулируют рост нескольких типов рака, играют в митохондриях большую роль, чем считалось ранее.
Результаты также подчеркивают, что фермент PDHK (киназа пируватдегидрогеназы) является важным элементом контроля метаболизма раковых клеток.
Результаты были опубликованы онлайн в четверг журналом Molecular Cell.
"Мы и другие показали, что PDHK активируется при нескольких типах рака человека, и наши результаты демонстрируют новый способ усиления активности PDHK в раковых клетках," говорит Цзин Чен, доктор философии, доцент кафедры гематологии и медицинской онкологии Медицинской школы Университета Эмори и Института рака Уиншип. "ПДГК является очень привлекательной мишенью для противоопухолевой терапии из-за своей роли в регуляции метаболизма рака."
Чен и Сумин Кан, доктор философии, доцент кафедры гематологии и медицинской онкологии Медицинского факультета Университета Эмори, являются соавторами-корреспондентами. Докторанты Таро Хитосуги, Чун Фан и Тэ Ук Чон являются соавторами статьи. Соавторы в Emory: Джорджия Чен, доктор философии, Сагар Лониал, доктор медицины, Хайан Фу, доктор философии, и Фадло Хури, доктор медицины. В написании статьи приняли участие сотрудники Йельского университета, Novartis и Cell Signaling Technology.
Чен и его коллеги начали изучение тирозинкиназы FGFR1, которая активируется при нескольких типах рака. Тирозинкиназы присоединяют фосфат к другим белкам, делая их более или менее активными. Они обнаружили, что FGFR1 активирует фермент PDHK, который выполняет функцию привратника для митохондрий.
"Мы использовали FGFR1 в качестве платформы, чтобы посмотреть, как метаболические ферменты модифицируются онкогенными тирозинкиназами," Чен говорит. "Мы обнаружили, что несколько онкогенных тирозинкиназ активируют PDHK, и обнаружили, что многие из этих тирозинкиназ обнаруживаются в митохондриях."
Это было неожиданностью, потому что обычно считается, что тирозинкиназы стимулируют рост, будучи активными рядом с клеточной мембраной, – говорит Чен.
Они обнаружили, что введение формы PDHK, которая нечувствительна к тирозинкиназам, в раковые клетки человека заставляет клетки расти медленнее и образовывать более мелкие опухоли у мышей. Это указывает на то, что PDHK может быть мишенью для лекарств, которые специфически воздействуют на измененный метаболизм раковых клеток.
Экспериментальный препарат дихлорацетат (DCA), инактивирующий PDHK, используется в новых клинических испытаниях рака. Чен сотрудничает с Хайан Фу, профессором фармакологии и директором Центра открытий химической биологии Эмори, чтобы найти другие, более мощные ингибиторы PDHK.