Результаты первоначального исследования опухолей у пациентов с раком легких или раком головы и шеи предполагают, что широко распространенная приобретенная устойчивость к иммунотерапевтическим препаратам, известным как ингибиторы контрольных точек, может быть связана с устранением определенных генетических мутаций, необходимых для того, чтобы иммунная система могла распознавать и атаковать злокачественные клетки. Исследование, проведенное учеными на клетках пяти их пациентов, пролеченных в онкологическом центре имени Джона Хопкинса Киммела, описано в Интернете в декабре. 28 в Открытии рака.
"Ингибиторы контрольных точек – одно из самых захватывающих достижений в области лечения рака, но механизм, благодаря которому большинство пациентов становятся устойчивыми к этим методам лечения, оставался загадкой," говорит Виктор Э. Велкулеску, М.D., Ph.D., руководитель программы Bloomberg ~ Институт иммунотерапии рака им. Киммеля при Университете Джонса Хопкинса и профессор онкологии. Клинические испытания препаратов на сегодняшний день показали, что почти у половины пациентов с раком легких в конечном итоге развивается устойчивость к этому классу лекарств по неясным причинам.
Ингибиторы контрольных точек, такие как ниволумаб и ипилимумаб, одобренные FDA для использования против рака легких, метастатической меланомы, рака головы и шеи и лимфомы Ходжкина, помогают иммунной системе распознавать раковые клетки, обнаруживая доказательства мутировавших белков, называемых неоантигенами, на поверхности раковые клетки.
Чтобы выяснить, почему ингибиторы контрольных точек так часто перестают работать, Велкулеску; Валсамо Анагносту, М.D., Ph.D., преподаватель онкологии медицинского факультета Университета Джона Хопкинса; Келли Н. Смит, доктор философии.D., научный сотрудник по иммунологии рака в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса; и их коллеги из Института иммунотерапии рака им. Блумберга ~ Киммеля изучали опухоли четырех пациентов с немелкоклеточным раком легких и одного пациента с раком головы и шеи, у которых развилась устойчивость к двум различным ингибиторам контрольных точек: лекарству под названием ниволумаб, которое использует антитело под названием анти-PD-1 или ниволумаб, используемый отдельно или в комбинации со вторым лекарством, называемым ипилимумаб, в котором используется антитело, называемое анти-CTLA4.
Используя биопсии опухолей пациентов, собранные до начала лечения и в то время, когда у пациентов развивалась резистентность, исследователи провели крупномасштабный геномный анализ для поиска мутаций, специфичных для раковых клеток, во всех 20000 генах каждого пациента.
Геномный поиск ученых сузился до генов, которые кодируют выработку антигенов, которые служат источником идентификации для иммунной системы. Раковые клетки могут содержать мутации в генах, которые кодируют антигены, производя деформированные или иным образом измененные антигены, известные ученым как неоантигены. Такие неоантигены являются чужеродными для иммунной системы, и, таким образом, раковая клетка помечается для разрушения, обычно с помощью иммунотерапевтических препаратов.
Ученые обнаружили, что после того, как пациенты развили устойчивость к иммунотерапии, все их опухоли потеряли от семи до 18 мутаций в генах, кодирующих неоантиген. По словам ученых, избавившись от этих мутаций, неоантигены опухолевых клеток станут менее чужеродными для иммунной системы и могут остаться нераспознанными.
Исследователи обнаружили, что опухоли утратили эти мутации различными способами, включая иммуноопосредованное устранение раковых клеток, содержащих эти мутации, оставление раковых клеток без мутаций или удаление больших участков своих хромосом во всех раковых клетках.
"В некоторых случаях," говорит Анагносту, "мы обнаружили, что хромосомы в ядрах раковых клеток отсутствовали во всем плече, содержащем эти мутировавшие гены."
Чтобы подтвердить, что отсутствующие мутации важны для создания иммунного ответа, исследователи культивировали подмножество фрагментов неоантигенного белка, содержащего опухолевые мутации, с иммунными клетками, взятыми из образцов крови трех пациентов. Было показано, что от одного до шести элиминированных неоантигенов вызывают специфический иммунный клеточный ответ у каждого из пациентов.
"Наши результаты свидетельствуют о том, как раковые клетки развиваются во время иммунотерапии," Велкулеску говорит. "Когда раковые клетки выделяют эти мутации, они отбрасывают свидетельства, которые обычно приводили бы к их распознаванию защитными иммунными клетками организма."
Велкулеску, Анагносту, Смит и их коллеги говорят, что они планируют определить, насколько широко это явление встречается при других типах рака, и потенциально использовать его для разработки новых способов улучшения существующих иммунотерапевтических методов лечения рака. Например, они говорят, что мутировавшие неоантигены, присутствующие в опухолевых клетках до терапии, могут дать ключ к разгадке того, какие опухоли пациентов могут развить резистентность. Полученные данные также могут способствовать разработке новых ингибиторов контрольных точек, которые с меньшей вероятностью вызывают резистентность, или индивидуализированных подходов к иммунотерапии.
Четыре ингибитора контрольных точек в настоящее время одобрены FDA – ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб и ипилимумаб – для лечения меланомы, лимфомы, мочевого пузыря, легких и рака головы и шеи. Лекарства стоят более 10 000 долларов в месяц, и эти расходы стимулировали усилия по повышению их стоимости и отбору пациентов.