Опухоли – это не фабрики по массовому производству идентичных раковых клеток, а в действительности лоскутное одеяло из клеток с разными паттернами генных мутаций. В новом исследовании исследователи из онкологического института Дана-Фарбер и Института Броуда более полно, чем когда-либо прежде, показывают, как эти мутации меняются и развиваются с течением времени при хроническом лимфоцитарном лейкозе (ХЛЛ), давая стробоскопический взгляд на генетическое прошлое. , настоящее и будущее опухолей ХЛЛ.
Их отчет, который будет опубликован сегодня в Интернете журналом Cell, предполагает, что эволюция является ключом к пониманию того, почему ХЛЛ часто рецидивирует после лечения, и к разработке более эффективных методов лечения. Исследование помогает объяснить, почему пациенты с, казалось бы, похожим заболеванием часто не получают такой же пользы от терапии, почему у одних пациентов ХЛЛ рецидивирует быстрее, чем у других, и почему сама терапия может ускорить рецидив болезни.
"Одна из самых больших проблем, с которой сталкиваются пациенты с ХЛЛ и их врачи, – это то, как справиться с рецидивом," сказала соавтор исследования, Кэтрин Ву, доктор медицины, Дана-Фарбер. "В течение некоторого времени было ясно, что опухоли представляют собой совокупность различных подгрупп клеток, каждая из которых имеет определенный набор генных мутаций, и что со временем некоторые из этих подгрупп становятся более распространенными, а некоторые – менее распространенными. Таким образом, опухоль, которую вы лечите изначально, может сильно отличаться с генетической точки зрения от опухоли, которая рецидивирует позже."
Для этого исследования Ву и ее коллеги использовали технологию секвенирования генов нового поколения, чтобы отобразить изменения почти в 100 образцах ткани ХЛЛ. "Оттуда," Ву объяснил, "мы начали изучать, как эти разные подгруппы клеток влияют на эффективность терапии. Что эти подгруппы могут рассказать нам о том, как возник и развился рак, и как – и как долго – он будет реагировать на лечение до рецидива?"
Соавтор исследования Гэд Гетц, доктор философии из Института Броуда и Массачусетской больницы общего профиля, и его коллеги проанализировали генетический материал в образцах тканей ХЛЛ от 149 пациентов. Гетц отметил, что анализ стал возможным благодаря сочетанию двух инструментов, недавно разработанных его командой. Первый, высокочувствительный метод вызова мутаций, известный как MuTect (одновременно опубликованный в Nature Biotechnology), может обнаруживать мутации, присутствующие в небольшой части клеток. Второй, АБСОЛЮТНЫЙ (разработан одним из первых авторов этой работы Скоттом Л. Картер, доктор философии), использует обнаруженные мутации, а также изменения числа копий для идентификации субпопуляций в раковых клетках и связывает каждую мутацию с долей раковых клеток, которые ее несут.
"Эти инструменты открыли новое окно в сложность рака и его эволюцию," сказал Гетц. "Это позволило нам спросить, какие субпопуляции раковых клеток увеличиваются или уменьшаются при терапии и что происходит при лечении пациента, у которого есть субпопуляция раковых клеток с дополнительными мутациями, вызывающими рак."
Вместо того, чтобы исследовать всю ДНК раковых клеток, они сосредоточились только на тех участках ДНК, которые содержат код для создания клеточных белков. С помощью технологии, способной читать генетический код буква за буквой, они исследовали ДНК клеток на предмет мутаций – или орфографических ошибок – в определенных генах. У 18 пациентов они взяли образцы клеток ХЛЛ с разницей в несколько лет, что позволило им отслеживать изменения в генетическом составе клеток с течением времени.
Их выводы:
"Наши результаты имеют важное значение для будущего диагностических программ для пациентов с ХЛЛ," сказал соавтор исследования, Дэн Ландау, доктор медицины, Дана-Фарбер, Институт Броуда и Онкологический центр Йельского университета. "Они могут помочь нам лучше понять, как не только предсказать, у каких пациентов может развиться рецидив, но также предсказать генетический состав рецидива и адаптировать нашу терапию к этим конкретным будущим мутациям. Возможно, что более важно, эти данные заставляют нас лучше понять эволюцию рака, чтобы разработать новые терапевтические парадигмы, которые обращаются к эволюционному ландшафту рака."