Та картина, однако, становится более четкой благодаря работе ученых Гарварда.Во главе с Адъюнкт-профессором Человеческой Эволюционной Биологии Теренс Д. Капеллини команда исследователей обнаружила сотни генетических «выключателей», которые имеют влияние на высоту и выполнили функциональные тесты, которые продемонстрировали точно, как один такой выключатель изменяет функцию ключевого гена, вовлеченного в разность высот. Исследование описано в работе 5 декабря, опубликованной в iLife.«Большие исследования ассоциации всего генома вверх 250 000 человек нашли приблизительно 700 генетических регионов связанными с высотой», сказал Капеллини. «Но в каждом регионе могло быть много единственных соединенных вариантов ДНК, таким образом, есть потенциально десятки тысяч вариантов, охватывающих те регионы.
Вопрос состоит в том, как Вы сводите то число на нет к тем определенным вариантам та высота влияния?»Первый шаг, Капеллини сказал, должен был отфильтровать список больше чем 60 000 генетических вариантов тем, которые, вероятно, функциональны в пластинах роста хряща костей.
Чтобы сделать это, они определили в бедрах развивающихся областей мышей ДНК, которые действуют как регулирующие «выключатели» – то есть, последовательности ДНК, которые заставляют соседние гены включать или выключать. Как часть того поиска, Капеллини и коллеги сосредоточились на областях, где геном был «открыт», или доступен для транскрипции, используя технику под названием ATAC-seq.Проблема, однако, состоит в том, что процесс определяет каждый выключатель в клетке хряща пластины роста, многие из которых не могут быть вовлечены в рост кости, а скорее основные клеточные процессы.
Чтобы отделить те «общие» выключатели от связанных с ростом кости и таким образом вероятной высотой, команда выполнила тот же самый тест снова, но на различном типе клетки, и определила последовательности, которые были открыты в обоих. «Если мы находим общую последовательность, это открыто в клетке головного мозга и в клетке хряща, мы можем сказать, что это, вероятно, включает некоторый ген, который может быть важен для клеток жить», сказал Капеллини. «Таким образом, мы фильтровали тех, но мы не проигнорировали их полностью, потому что они могут на самом деле быть важными. В то время как мы сначала сконцентрировались на определенных для кости выключателях, мы знаем, что есть много исходных данных к высоте – это о длине наших костей, но мы также знаем, что гормоны вызывают высоту, недоедание может повлиять на высоту среди других исходных данных, таким образом, могут быть общие наследственные факторы та высота влияния."Как часть той работы, сказал Капеллини, исследователи также выполнили много тестов «на контроль качества», чтобы гарантировать уникальные выключатели, которые они определили, были на самом деле вовлечены в развитие кости и хряща, а также высоту.После выполнения тех тестов и фильтров, Майкл Го, автор на исследовании, затем смог определить, сколько из этих 60 000 вариантов, связанных с высотой на самом деле, проживает в переключателях вкл/выкл для кости.
Это привело к списку приблизительно 900 генетических вариантов.Чтобы удостовериться, что этот процесс произвел уникальные сигналы высоты, Capellini и коллеги выполнили дополнительные исследования. «Мы взяли исследования всего генома от других исследований, которые не имели никакого отношения к высоте и надеялись видеть, видели ли мы тот же самый сигнал, и мы не сделали, который имеет смысл», сказал он. «Мы также посмотрели на выключатели от других типов клетки, чтобы видеть, появились ли эти генетические варианты, и они не сделали. Это действительно намекает нам, что сигналы, которые мы видим, очень сильны, это не просто собственность генома или собственность идентификации этих выключателей».
Команда тогда выбрала один переключатель вкл/выкл, связанный с геном, известным как Синтаза Сульфата Chondroitin 1, или CHSY1, который играет ключевую роль в том, как клетки хряща создают внеклеточную матрицу, которая укрепляется в кость. В свою очередь ген влияет на длину бедра у мышей и людей.
«Мы сделали некоторые тесты, чтобы узнать, как этот выключатель производит деятельность CHSY1 и нашел, что обе версии – для более высокой высоты и более короткой высоты – действуют как гены-репрессоры на гене», сказал Капеллини. «Но удивительно увеличивающий высоту вариант не так силен».Чтобы проверить, что выключатель действительно действует репрессивным способом, используя инструменты CRISPR, исследователи демонтировали выключатель или вариант в целом от человеческих клеток хряща, и видели очень сильное увеличение выражения гена.В дальнейшем Capellini и коллеги надеются использовать высокую пропускную способность функциональные методы, чтобы понять роль каждый вариант игры в человеческой высоте и разработать другие методы, чтобы проверить все 60,000 – плюс варианты, чтобы изучить высоту более беспристрастным способом.
В дополнение к обеспечению нового понимания сложной человеческой черты исследование может в конечном счете продемонстрировать, как генетические инструменты могли бы использоваться, чтобы понять другие условия – как дегенерация желтого пятна, диабет или даже болезнь сердца – которые связаны с факторами окружающей среды и к наследственными факторами.«Для любой болезни или черты, способность сказать вот выключатель, который включает или выключает ген, и здесь является мутацией в том выключателе, который может произвести его существенно…, это довольно сильно», сказал Капеллини. «Это позволит нам фигуру, что является биологическими путями, для которых стоит предназначаться.
Будущее персонализированной медицины будет полагаться на знание, что определенные куски ДНК делают в теле, и это – один способ сделать это».