PI3K (фосфоинозитид-3-киназа) представляет собой клеточную сигнальную молекулу, которая в настоящее время участвует в большом количестве раковых заболеваний у женщин, включая рак груди, яичников и эндометрия.
Новое исследование, проведенное группой ученых из Медицинского центра диаконис Бет Исраэль (BIDMC), дает важные сведения о биологии, лежащей в основе роли PI3K в гликолизе, метаболическом процессе, который позволяет раковым клеткам процветать за счет выработки биомассы и энергии. Как сообщается в сегодняшнем выпуске журнала Cell, новые результаты подтверждают важность сахара для выживаемости при раке и предоставляют важную новую информацию для разработки лекарств-ингибиторов PI3K в качестве целевых методов лечения рака.
"Это исследование демонстрирует, что PI3K является главным регулятором, интегрирующим архитектуру раковой клетки и ее метаболизм," говорит автор-корреспондент Гербург Вульф, доктор медицины, онколог онкологического центра BIDMC и доцент медицины Гарвардской медицинской школы. Как координируются распад сахара и клеточная архитектура? Ответ, как утверждает Вульф, оказался на удивление простым биофизическим механизмом.
"В нормальной клетке передача сигналов извне активирует цитоскелет, высокоорганизованный и гибкий каркас клетки," объясняет Вульф. "Цитоскелет не статичен, это динамическая сборка пучков волокон, которые подвергаются постоянному обороту, разрушая энергетическую молекулу АТФ, чтобы поддерживать форму клетки." Эти волокна состоят из белка актина, и команда Вульфа обнаружила, что при активации PI3K и ускорении распада АТФ – как это происходит в раковых клетках – волокна актина распадаются и высвобождают фермент под названием альдолаза.
"Оказывается, ферменты сидят на этих актиновых волокнах, как птицы на телефонном проводе," она добавляет. "Если перерезать провод, птицы улетают. Точно так же, когда актиновые волокна расщепляются, ферменты альдолазы отваливаются. Мы обнаружили, что именно процесс «отпадания» активирует альдолазу и ускоряет гликолиз."
Как ингибирование PI3K сдерживает метаболизм сахара
PI3K был впервые обнаружен 20 лет назад соавтором исследования Льюисом Кэнтли, доктором философии, директором онкологического центра Мейера в Медицинском колледже Вейл Корнелл. Когда он функционирует нормально, путь PI3K регулирует ключевые функции клеток, включая рост, подвижность, пролиферацию и дифференцировку. Но сверхактивный сигнальный путь PI3K может способствовать развитию рака груди, яичников и эндометрия. Основываясь на этих наблюдениях, разработка ингибиторов PI3K была основным направлением индивидуализированной терапии рака.
"Ингибирование PI3K приводит к глубокому подавлению расщепления глюкозы," объясняет Вульф. "Это особенно важно для раковых клеток, потому что они в значительной степени зависят от метаболизма сахара для их самообновления, генерируя не только энергию, но и биомассу, строительные блоки, из которых состоят ДНК и белки."
Каскад ферментов катализирует гликолиз, но сфокусированный подход с использованием масс-спектрометрии, проведенный соавтором Джоном Асара, доктором философии, выявил фермент альдолазу как критическую мишень для PI3K-опосредованной регуляции.
"Альдолаза отличается от других ферментов, участвующих в гликолизе, тем, что она катализирует расщепление 6-углеродной основы сахара на две 3-углеродные молекулы," говорит Вульф. "Эти 3-углеродные строительные блоки могут затем стать отправной точкой для создания новой биомассы, которая в конечном итоге делает возможным деление клеток и увеличение опухолевой массы."
Это новое открытие создает ранее не идентифицированную связь между формой и формой раковой клетки и ее метаболическими возможностями, говорят авторы, объясняя, что этот метод не включает ядерную транскрипцию или трансляцию, а скорее представляет собой перераспределение альдолазы из цитоскелета в цитоплазма, ускоряющая гликолиз.
"Это очень важное открытие, поскольку оно указывает на то, что очень подвижный актин – давно известный как отличительный признак раковых клеток и свойство, которое заставляет их выглядеть трансформированными для человеческого глаза, – фактически играет важную роль в регулировании метаболизма рака," говорит Льюис Кэнтли, соавтор исследования.
"Как врач-ученый, я разрабатываю исследовательские вопросы, основанные на клинических потребностях моих пациентов," говорит Вульф. "Потребность в новых методах лечения рака у женщин, в частности метастатического рака груди, а также рака яичников и матки, огромна. По мере того, как мы продолжаем исследования PI3K, становится ясно, что одного только блокирования этого пути недостаточно, чтобы остановить рост рака, и что ингибиторы PI3K могут быть лекарствами, которые необходимо комбинировать с другими лекарствами для эффективного и специфического блокирования метаболизма опухолевых клеток. Эти новые результаты предоставляют нам важную информацию, поскольку мы работаем над определением сопутствующих методов лечения, которые окажутся хорошими партнерами для ингибиторов PI3K."