Около 10% случаев рака груди вызваны мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. Однако молекулярный механизм, с помощью которого изменение этих генов значительно увеличивает риск рака, до конца не изучен. В новом исследовании, опубликованном в ноябре. 15 в онлайн-журнале с открытым доступом PLoS Biology, международная группа под руководством Микеля Анхеля Пуджана из Института биомедицинских исследований Беллвитге (IDIBELL) и Каталонского института онкологии (ICO) и Кристофера Максвелла, ныне работающего в Исследовательском центре детей и семьи. Институт сделал важный шаг к выявлению основных путей.
Исследователи обнаружили ключевое взаимодействие между BRCA1 и другим белком, называемым RHAMM (кодируется геном HMMR). Эти два белка действуют по ранее неизвестному молекулярному механизму, который регулирует полярность эпителиальных клеток. Исследователи показали, что BRCA1 и RHAMM контролируют нормальное развитие эпителиальных клеток молочной железы. Если один или оба этих гена имеют мутации, то нормальная архитектура и развитие клеток молочной железы изменяются таким образом, что увеличивает риск появления определенного типа опухоли.
"Носители мутации BRCA1 имеют высокий риск рака груди," сказал Пуджана, "но эти мутации демонстрируют переменную пенетрантность, что частично может быть объяснено другими генетическими факторами, такими как идентифицированный вариант в HMMR." Обычный генетический вариант HMMR немного увеличивается (примерно на 1.1-кратный) риск рака груди у женщин, несущих мутации BRCA1. "Следовательно, сам по себе этот вариант не оправдывает генетический анализ," объясняет Пуджана.
Но, как показали другие исследователи CIMBA (Консорциум исследователей модификаторов BRCA1 и BRCA2), если добавляются другие мутации, которые также немного изменяют риск – а сейчас известно около двадцати – тогда "может значительно варьировать риск развития рака груди у этих женщин. В зависимости от комбинации наследуемых вариантов генетических модификаторов риск развития рака может увеличиваться или уменьшаться. " Первоначально исследователи обнаружили эффект HMMR путем генетического анализа затронутых семей. Затем они приступили к анализу роли этих генов в клетках груди и их эффектов при мутации или функциональных нарушениях. Они обнаружили, что RHAMM и BRCA1 взаимодействуют с белками, которые, как известно, контролируют ключевые аспекты клеточной полярности и цикла клеточного деления, что, возможно, объясняет, почему определенные типы рака груди имеют характерную клеточную морфологию и характеристики пролиферации клеток.
Исследование этих генетических вариантов направлено на разработку более точных генетических моделей, которые могут предсказать риск рака у женщин, несущих мутации BRCA1 или BRCA2, и, таким образом, помочь им принять соответствующие профилактические меры. Варианты также связаны с различными типами опухолей, что имеет важное значение для прогноза пациента.