Острая миелоидная лейкемия (AML) относится к группе беспорядков, которые также известны как рак крови. AML – агрессивное заболевание злостных незрелых клеток крови, которое, если оставлено невылеченный, почти всегда вызывает смерть затронутого пациента. Установленный метод лечения – использование комбинации различных химиотерапевтических агентов. Однако зависящий от генетического подтипа и возраста пациента, только приблизительно половина из тех с AML отвечает на этот вид лечения.
Цель текущего исследования состоит в том, чтобы таким образом развивать более эффективные и менее токсичные формы лечения. Чтобы достигнуть этого, доктор Майкл Кун из Университетского Медицинского центра Университета Йоханнеса Гутенберга Майнц (JGU) сотрудничал с рабочими группами профессора Скотта Армстронга в Нью-Йорке и Бостоне. Они основывались на относительно недавнем научном открытии, которое изменяется на «упаковочную структуру» ДНК, может способствовать развитию раковых образований. Эти химические модификации особенно происходят в так называемых белках гистона.
Эти белки ответственны за намотку ДНК в клетках млекопитающих. Различные химические модификации этих белков гистона приведут к увеличению или уменьшению в соответствующей активности гена. ДНК, обернутую вокруг гистонов, также называют хроматином. Соответственно, письмо белков, чтение или удаление химических модификаций гистонов называют регуляторами хроматина.
Эти модификации представляют слой информации, которая может быть передана от родительской клетки до дочерней клетки, но не закодирована в последовательности ДНК. Эта область исследования поэтому известна как «эпигенетика».
Медицинское исследование, сосредотачивающееся на эпигенетике, в настоящее время пытается заблокировать ферменты, которые регулируют эти изменения, таким образом, заставляющие гены продвижения рака замолчать. Один пример такого исследования – исследование, предпринятое доктором Майклом Куном и его коллегами. Его предмет – NPM1-видоизмененный (NPM1mut) AML подтип, который является одной из наиболее распространенных лейкемий во взрослых моложе 60 лет.Было известно в течение достаточно долгого времени, что NPM1mut AMLs связан с активацией так называемого гомеобокса (HOX) гены стволовой клетки.
Гены HOX играют фундаментальную роль в процессах развития организмов. Они особенно ответственны за самовозобновление стволовых клеток крови. Было предположено, что активация генов HOX превращает нормальные клетки крови в лейкозные клетки, начиная подобное стволовой клетке самовозобновление.
Однако было неясно до настоящего времени, как эта активация происходит. В попытке ответить на этот вопрос, исследователи предприняли целенаправленную манипуляцию ДНК лейкозной клетки в лаборатории.
Используя относительно новую технологию под названием CRISPR/Cas9, им удалось точно исключить определенные последовательности ДНК от лейкозных клеток. Это позволило им проанализировать функционирование двух белков, а именно, белка смешанной лейкемии происхождения (MLL) и разрушителя telomeric глушение подобного 1 белка (DOT1L).На основе этих экспериментов исследователи смогли продемонстрировать, что выживание лейкозных клеток NPM1mut зависит от этих двух белков.
Оба белка принадлежат группе регуляторов, которые управляют хроматином и таким образом важным структурным компонентом ядра клетки. Исследователи тогда использовали два очень определенных химических вещества, чтобы заблокировать определенные функции тех белков. В то время как они смогли к блоку DOT1L, непосредственно используя вещество ингибитора, в настоящее время проверяемое в клиническом испытании за другой тип лейкемии, прямое основанное на препарате запрещение MLL оказалось невозможным.
Исследователи поэтому подавили закрепление хроматина MLL использование наркотиков, которые предназначаются для этого белка косвенно.Оба наркотика уменьшили деятельность генов стволовой клетки гомеобокса в лейкозных клетках NPM1mut, в то время как комбинация двух комплексов привела к почти полной деактивации этих генов.
Следующее объединенное воздействие этих двух веществ, лейкозные клетки претерпели существенные изменения и, к удивлению исследователей, начали возвращаться в нормальные клетки крови.Описанный подход представляет первое на молекулярном уровне целенаправленное лечение лейкемий NPM1mut, полностью изменяя ключевой механизм leukemogenesis и строит основание для будущих клинических испытаний, оценивающих эти наркотики в пациентах с лейкемией NPM1mut.Область исследования эпигенетики ракаЭпигенетика рака – относительно новая область исследований рака, которые повысили огромное внимание в течение последних лет.
В то время как все клетки в определенном организме разделяют идентичную последовательность ДНК, только часть тех генов активированы в данном типе клетки. Например, для двух человек возможно нести тот же самый ген рака, который активирован в только одном из этих двух человек и поэтому вызывает рак в только одном из этих двух человек.
Эпигенетика включает исследование обстоятельств, которые заставляют гены быть активированными или заставленными замолчать. Область эпигенетики рака была недавно преобразована открытием, что генетический код для эпигенетических регуляторов среди обычно видоизмененных генов при человеческих раковых образованиях.
Таким образом многие эксперты согласились бы, что следующие основные события в исследованиях рака ожидаются в области эпигенетики.