Использование лекарств, нацеленных на генетические мутации, вызывающие рост опухолей, произвело революцию в лечении нескольких серьезных форм рака, но почти в каждом случае опухоли становятся устойчивыми к терапевтическому воздействию лекарств и возобновляют рост, часто за счет появления новых мутаций. что стимулировало разработку более мощных лекарств, которые могут преодолеть мутации устойчивости. В декабре. В 24-м выпуске журнала New England Journal of Medicine, Массачусетская больница общего профиля (MGH), врачи сообщают о своем исследовании, посвященном эволюции лекарственной устойчивости у пациента с раком легкого, получавшего несколько различных целевых терапий. Когда развивалась устойчивость к третьей таргетной терапии, новая мутация фактически восстанавливала ответ рака на самый первый лекарственный препарат таргетной терапии, использованный для лечения пациента.
"Для пациентов, повторно принимающих ингибиторы первого поколения, такие как кризотиниб, лечение более сильными и селективными ингибиторами следующего поколения может быть очень эффективным," говорит Элис Шоу, доктор медицинских наук, онкологический центр MGH, ведущий автор отчета. "Однако рак, который становится устойчивым к ингибиторам следующего поколения, обычно также устойчив к менее мощным ингибиторам первого поколения. Нас застало врасплох обнаружение мутации, которая может вызвать как устойчивость к новому ингибитору следующего поколения, так и повторную сенсибилизацию к более старому ингибитору первого поколения."
Как описано в статье NEJM, пациентка, 52-летняя женщина с метастатическим немелкоклеточным раком легкого, вызванным хромосомной перестройкой с участием гена ALK, сначала лечилась кризотинибом, а затем вторым ингибитором ALK, называемым церитинибом. , за которым следует новейший ингибитор ALK нового поколения лорлатиниб. Доклинические исследования показали, что он эффективен против всех известных мутаций устойчивости в гене ALK, лорлатиниб привел к снижению опухолевой нагрузки у этого пациента на 9 месяцев. Но затем метастазы в печени возобновили рост, что поставило ее на грань печеночной недостаточности и смерти. На основании молекулярного анализа мутаций в устойчивом поражении печени пациент снова был переведен на кризотиниб. В течение нескольких недель состояние пациентки резко улучшилось, и ее функция печени вернулась к норме. Ее ответ на кризотиниб длился около 6 месяцев.
На протяжении болезни пациентке было выполнено несколько биопсий, чтобы понять, почему развилась резистентность. После того, как она снова начала принимать кризотиниб, исследователи определили первую мутацию устойчивости, которая также сделала ее устойчивой к церитинибу. Хотя лорлатиниб смог подавить эту мутацию, в конечном итоге возникла вторая мутация устойчивости. Несмотря на то, что эта мутация придала высокий уровень устойчивости к лорлатинибу и другим ингибиторам ALK следующего поколения, она неожиданно восстановила чувствительность к кризотинибу и фактически сделала рак пациента еще более чувствительным к кризотинибу, менее мощному и менее селективному ингибитору ALK.
"Эти результаты подчеркивают, насколько важно получить повторную биопсию у пациентов, у которых наблюдается рецидив при назначении таргетной терапии," – говорит Шоу, доцент медицины Гарвардской медицинской школы. "Молекулярное профилирование этих биопсий может раскрыть новые механизмы устойчивости. В некоторых случаях эта информация может помочь нам выбрать следующую терапию, которая с наибольшей вероятностью окажется эффективной."
Для ALK-положительного рака легкого были разработаны несколько структурно различных ингибиторов, нацеленных на один и тот же онкоген ALK. Часто эти препараты можно использовать последовательно, одно за другим. Шоу отмечает, что этот случай предполагает, что точная последовательность используемых ингибиторов ALK может быть лучше всего определена лежащим в основе механизмом резистентности. Это также увеличивает возможность комбинирования различных ингибиторов ALK для блокирования развития мутаций устойчивости и увеличения продолжительности ремиссии. Она добавляет, что необходимы клинические исследования, изучающие различные комбинации таргетных методов лечения.