Исследователи обнаружили, что давно известный опухолевый супрессор, чей механизм сдерживания роста клеток оставался неясным более 40 лет, работает отчасти за счет того, что энергетический метаболизм клетки ведет себя взрослым образом.
Об открытии, сделанном учеными из Университета Иллинойса в Чикаго и Университета Помпеу Фабра в Барселоне, сообщается в журнале Genes and Development.
Подавители опухолей – это белковые молекулы, которые служат естественными "тормоза" на пролиферацию клеток для предотвращения образования злокачественных опухолей. Понимание того, как работают эти защитные белки, может быть ключом к разработке целевых методов лечения рака.
Дедушкой супрессоров опухолей является RB, названный в честь детского рака сетчатки, при котором он был впервые обнаружен. Ген восприимчивости к ретинобластоме был первым геном-супрессором опухоли, или "антионкоген," идентифицирован у людей, и это был первый успешный "выбит" лабораторных мышей, у которых развились опухоли. Ген кодирует белок pRb, который является главной регуляторной молекулой внутри клетки, влияющей на рост клеток, репликацию, дифференцировку в специализированные ткани, взаимодействие с соседними клетками и своевременное отмирание клеток. Ученые теперь считают, что белок pRb ослаблен или уменьшен в большинстве случаев рака человека.
Большинство людей, изучающих pRb, по понятным причинам сосредоточили внимание на его роли в росте и делении клеток. В новом исследовании исследователи обнаружили, что pRb предотвращает образование опухолей, ограничивая активность молекулы под названием KDM5A, которая регулирует сжигание топлива в митохондриях, субклеточных двигателях, которые питают здоровые клетки. Раковые клетки, будучи во многих отношениях более примитивными, вместо этого полагаются на свою способность ферментировать сахар для получения энергии.
KDM5A – это фермент, который работает эпигенетически. Он модифицирует определенные белки, связанные с ДНК, которые изменяют активность генов без изменения последовательностей ДНК. Эпигенетические модификации гистонов, одного типа белка, вокруг которого намотана ДНК, могут запускать активацию большого количества генов одновременно.
Чем более незрелая раковая клетка – или тем меньше "дифференцированный" он из клеток-предшественников – чем более агрессивны его опухоли,. Исследователи обнаружили, что если они восстанавливали митохондриальное окисление в клетках с дефицитом pRb, они становились более зрелыми и с меньшей вероятностью делились.
"Если мы сможем заменить мутировавший pRb на низкомолекулярный ингибитор KDM5A или обойти необходимость в pRb, восстановив его метаболические эффекты, мы сможем снизить агрессивность опухоли," сказала Елизавета Беневоленская, доцент кафедры биохимии и молекулярной генетики Медицинского колледжа UIC и ведущий автор статьи. "Мы рады, что связь ингибирования KDM5A со здоровыми митохондриями может иметь значение для разработки восстанавливающих методов лечения, основанных на дифференцировке."
Исследователи смогли подавить активность KDM5A в экспериментах на культуре тканей с использованием нескольких различных линий раковых клеток человека, в которых отсутствует pRb. В каждом случае клетки переходили к нормальному метаболизму и перестали делиться. Они увидели тот же эффект, когда заставили клетки чрезмерно продуцировать митохондрии.
Изучение "определяет метаболизм как основную причину нарушения функции при раке с дефицитом pRb," сказал соавтор Джалис Рехман, доцент медицины и фармакологии UIC. "Мы подозреваем, что опухоли могут быть особенно уязвимы для метаболической терапии, которую можно применять в сочетании с традиционной химиотерапией."