Раковые клетки – это больше, чем просто неконтролируемый рост клеток; они участвуют в активной борьбе с иммунной системой ради собственного выживания. Возможность уклоняться от иммунной системы – признак рака. Раковые клетки выделяют биологические "дроны" Чтобы помочь в этой борьбе – маленькие везикулы, называемые экзосомами, циркулирующие в крови и вооруженные белками PD-L1, которые заставляют Т-клетки утомляться, прежде чем они получат шанс добраться до опухоли и вступить в бой, по словам исследователей из Пенсильванского университета.
Работа, опубликованная в журнале Nature, является результатом сотрудничества между Wei Guo, Ph.D., профессор биологии в Школе искусств и наук, и Сяовэй Сюй, доктор медицины, доктор философии.D., профессор патологии и лабораторной медицины Медицинского факультета Перельмана. Хотя в первую очередь основное внимание уделялось метастатической меланоме, команда обнаружила, что рак груди и легких также высвобождает экзосомы, несущие PD-L1.
Исследование предлагает меняющую парадигму картину того, как рак применяет системный подход к подавлению иммунной системы. Кроме того, это также указывает на новый способ прогнозирования того, какие больные раком будут реагировать на терапию анти-PD1, которая нарушает подавление иммунитета для борьбы с опухолями, и средства отслеживания эффективности таких методов лечения.
"Иммунотерапия спасает жизнь многим пациентам с метастатической меланомой, но около 70 процентов этих пациентов не реагируют на лечение," сказал Го. "Эти методы лечения являются дорогостоящими и имеют токсические побочные эффекты, поэтому было бы очень полезно знать, какие пациенты будут реагировать на них. Идентификация биомаркера в кровотоке потенциально может помочь сделать ранние прогнозы относительно того, какие пациенты отреагируют, а в дальнейшем может предложить пациентам и их врачам способ отслеживать, насколько хорошо их лечение работает."
"Экзосомы представляют собой крошечные инкапсулированные липидами везикулы диаметром менее 1/100 эритроцита. То, что мы обнаружили с этими циркулирующими экзосомами, действительно примечательно," сказал Сюй. "Мы собрали образцы крови у пациентов с меланомой, получавших терапию анти-PD1. Этот тип анализа жидкой биопсии позволяет нам отслеживать иммуносупрессию, связанную с опухолью, с течением времени. "
Одним из наиболее успешных нововведений в терапии рака стало использование препаратов-ингибиторов контрольных точек, которые предназначены для блокирования попыток раковых клеток подавить иммунную систему, чтобы опухоли могли развиваться и распространяться. Одной из основных мишеней для этого класса препаратов является PD-1, белок на поверхности Т-клеток. На опухолевых клетках они экспрессируют молекулу-аналог под названием PD-L1, которая взаимодействует с белком PD-1 на Т-клетках, эффективно отключая противораковый ответ этой клетки. Блокирование этого взаимодействия с помощью ингибиторов контрольных точек оживляет Т-клетки, позволяя им использовать свою способность убивать рак на опухоли.
Хотя было известно, что раковые клетки несли PD-L1 на своей поверхности, в этой новой работе команда обнаружила, что экзосомы из клеток меланомы человека также несут PD-L1 на своей поверхности. Экзосомный PD-L1 может напрямую связываться и ингибировать функции Т-клеток. Идентификация экзосомального PD-L1, секретируемого опухолевыми клетками, представляет собой серьезное обновление механизма иммунных контрольных точек и предлагает новое понимание уклонения опухоли от иммунитета.
"По сути, экзосомы, секретируемые клетками меланомы, обладают иммунодепрессивным действием." Го сказал. "Мы предлагаем модель, в которой эти экзосомы действуют как дроны, борясь с циркулирующими Т-лимфоцитами, даже до того, как Т-клетки приблизятся к опухоли." Поскольку одна опухолевая клетка способна секретировать множество копий экзосом, взаимодействие между экзосомами PD-L1 и Т-клетками обеспечивает системное и высокоэффективное средство подавления противоопухолевого иммунитета во всем организме. Это может объяснить, почему у онкологических больных ослаблена иммунная система.
Поскольку экзосомы циркулируют в кровотоке, они представляют собой доступный способ мониторинга борьбы рака и Т-клеток с помощью анализа крови по сравнению с традиционной более инвазивной биопсией опухолей. Исследователи предполагают, что после острой фазы лечения такой тест поможет контролировать, насколько хорошо лекарства сдерживают раковые клетки.
Измеряя уровни PD-L1 до лечения, онкологи могут предсказать степень опухолевой нагрузки у пациента и связать это с результатом лечения. Кроме того, анализ крови может измерить эффективность лечения, например, уровни экзосомального PD-L1 могут указывать на уровень восстановления Т-клеток ингибиторами иммунных контрольных точек.
"В будущем, я думаю, мы начнем думать о раке как о хроническом заболевании, таком как диабет," говорит Го. "И так же, как пациенты с диабетом используют глюкометры для измерения уровня сахара, вполне возможно, что мониторинг PD-L1 и других биомаркеров на циркулирующих экзосомах может быть способом для врачей и больных раком следить за лечением. Это еще один шаг к точности и индивидуальной медицине."