Исследовательская группа под руководством президента и генерального директора Jackson Laboratory (JAX) Эдисона Лю, М.D., обнаружили молекулярные отпечатки некоторых из самых смертоносных видов рака у женщин: геномная конфигурация, описанная как фенотип тандемного дупликатора (TDP), который значительно обогащен тройным отрицательным раком груди, серозным раком яичников и карциномой эндометрия, и который реагирует на специфическая химиотерапия.
В статье, опубликованной в Proceedings of the National Academy of Sciences, исследователи показали, что характеристики TDP включают разрушение раковых генов во всем геноме, потерю контроля клеточного цикла и восстановление повреждений ДНК, а также повышенную чувствительность к цисплатину, химиотерапии на основе платины.
"Распространенный тройной отрицательный рак груди, яичников и эндометрия трудно поддается лечению, с плохим прогнозом," Лю говорит. "Наши результаты дают возможность охарактеризовать примерно 40% этих опухолей с помощью тандемного дупликатора на основе генома и лечить их наилучшим возможным лекарством, обеспечивая большую точность и эффективность, чем раньше."
Структурные мутации, известные как тандемные дупликации, при некоторых тройных отрицательных формах рака молочной железы, яичников и эндометрия возникают, когда репликация ДНК во время нарушения функции деления клеток, и дупликации коротких участков скопированной ДНК вставляются в геном рядом с сегментами, из которых они были скопированы. Эти тандемные последовательности дупликации разрушают гены в точках их вставки и рядом с ними и удваивают производство генов, которые случайно копируются, непрерывно, в середине.
Изучив более 3000 геномов рака, исследователи обнаружили характерную "фенотип тандемного дупликатора" в клетках с большим количеством тандемных дупликаций, распределенных по геному. Затем они разработали формулу для оценки типов рака и выявления рака с этим признаком.
Некоторые из наиболее важных раковых генов сыграли роль в создании этой геномной конфигурации – например, тандемные дупликаторы рака часто имеют дисфункциональный TP53 и сниженную экспрессию BRCA1, оба важных супрессора опухоли, – но другие гены также участвовали в сверхэкспрессии, в том числе те, которые играют роли в репликации клеток. Эти результаты показывают, что при раке такого типа несколько компонентов работают вместе, чтобы развить фенотип тандемного дупликатора, который, в свою очередь, вызывает последующие генетические изменения, которые стимулируют распространение и рост рака.
Тройной отрицательный рак груди, яичников и эндометрия, выявленный с помощью TDP, показал высокую чувствительность к цисплатину. Исследователи наблюдали сильную реакцию как в клеточной культуре, так и в опухолях, полученных от пациентов, имплантированных мышам, при этом некоторые из тандемных дупликаторных опухолей демонстрировали полный ответ (более 80% уменьшения опухоли). Ни одна из опухолей без этого признака не показала ответа на цисплатин.