Исследователи из Гарвардской медицинской школы и Института рака Дана-Фарбер сообщают, что у людей есть удивительно большое количество генов, в которых одна из двух копий случайно заглушается. Они предполагают, что это явление является важным источником генетического разнообразия среди людей, а также может помочь объяснить генетические вариации среди раковых клеток в опухоли.
Команда во главе с Алексом Гимельбрантом, доцентом кафедры генетики в Dana-Farber, сообщающим в Nature Genetics, обнаружила, что гены с моноаллельной экспрессией, или MAE, вносят непропорциональный вклад в генетическое разнообразие человека.
Геном человека включает от 20000 до 25000 генов, которые кодируют рецепты производства белков. Каждый ген в клетке существует в двух копиях или аллелях, одна унаследована от отца, а другая – от матери. Копии могут быть идентичными или разными, но в большинстве случаев экспрессируются оба аллеля, что означает активное выполнение инструкций по созданию белка. Когда активен только один из пары аллелей, говорят, что этот ген имеет моноаллельную экспрессию.
Несколько примеров таких генов известны уже несколько десятилетий, но Гимельбрант и другие ученые недавно разработали мощные инструменты для их поиска в геноме. Исследования показали, что MAE может встречаться примерно в 10–25 процентах генов многих типов клеток. Например, такие гены обнаружены в клетках иммунной системы и обонятельной системы, где генетическое разнообразие помогает идентичным в остальном клеткам реагировать на множество различных комбинаций стимулов.
В таких генах, где экспрессируется только один аллель, это не потому, что другая копия была повреждена или потеряна. Вместо этого, сказал Гимельбрант, в гене с моноаллельной экспрессией существует равная вероятность экспрессии любой из двух копий на раннем этапе развития, но только одна из копий будет экспрессироваться. Это случайное решение не меняет ДНК в этой клетке, но решение выразить только один аллель является приемлемым "унаследованный" потомками этой клетки посредством так называемого эпигенетического процесса. Другими словами, идентичные гены в дочерних клетках также будут моноаллельными.
В новом исследовании исследователи изучили 4227 генов с моноаллельной экспрессией, чтобы оценить степень генетической изменчивости этих генов и их вклад в человеческое разнообразие. Они сказали, что были удивлены, обнаружив, что эти гены имеют необычно высокую генетическую изменчивость. В результате гены MAE "существенно увеличить потенциал межклеточной изменчивости внутри человека," авторы написали. "Похоже, это очень распространенный механизм, ответственный за генетические вариации." Не только широко распространенный, но и древний: они проследили этот механизм до неандертальцев и сказали, что он существует у шимпанзе.
С эволюционной точки зрения люди, клетки которых обладают генетической изменчивостью, могут более успешно адаптироваться к окружающей среде. Хорошо известный пример – это гены, вызывающие серповидно-клеточную анемию. Лица, несущие идентичные гены этого заболевания, имеют более короткую продолжительность жизни, чем те, чьи клетки имеют два нормальных гена. Но в тех частях Африки, где малярия носит эпидемический характер, люди, которые являются гетерозиготными – один аллель серповидноклеточных клеток и один нормальный аллель – более устойчивы к развитию малярии.
Раковые опухоли состоят из клеток, которые растут и развиваются во многом так же, как и популяции, и часто оказывается, что они генетически неоднородны. То есть опухоли включают клетки нескольких различных генетических типов, некоторые из которых могут быть уязвимы для противораковых препаратов, а другие – нет. В результате врачам необходимо пробовать разные препараты или их комбинации, чтобы опухоль не ускользнула от лечения.
"Мы думаем, что это изменение может быть результатом моноаллельной экспрессии клеток в опухоли," сказал Гимельбрант.
MAE может также объяснить ситуацию, в которой два брата и сестры, например, могут нести один и тот же ген, повышающий риск рака или какого-либо другого заболевания, и при этом у одного из них развивается заболевание, в то время как другой остается здоровым.