Исследовательская группа из лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL) использовала недавно разработанную технологию, которую они называют TSUNAMI, для создания первой модели на животных версии спинальной мышечной атрофии (SMA) с началом у взрослых, разрушительного заболевания двигательных нейронов.
Та же команда под руководством профессора CSHL Адриана Р. Крайнер, к.D., и включая ученых из калифорнийской компании Isis Pharmaceuticals, а также из Университета Южной Калифорнии и Университета Стоуни-Брук, год назад удалось использовать TSUNAMI для создания мышиной модели болезни, проявляющейся у детей. В своей наиболее тяжелой форме, называемой СМА типа I, это заболевание является ведущей генетической причиной детской смертности. Половина младенцев с СМА типа I умирают до своего второго дня рождения.
Однако многие пациенты со СМА достигают зрелого возраста, и иногда у людей появляются симптомы болезни только после того, как они становятся взрослыми. Отсюда важность успеха команды, о чем сообщается сегодня в Интернете в EMBO Molecular Medicine.
Все пациенты со СМА, независимо от их возраста, имеют нефункциональную версию гена SMN1 или полностью ее лишены. Аббревиатура "SMN" означает "выживаемость двигательного нейрона" и подсказывает, почему СМА настолько серьезна. Ген SMN1 кодирует белок, называемый SMN, который необходим двигательным нейронам для их функционирования. У людей есть резервная копия гена SMN2, которая производит тот же белок, но в гораздо меньших количествах.
Производство организмом белка SMN из гена SMN2 может ограничить влияние SMA. Степень помощи пациенту зависит от количества имеющихся у него копий гена SMN2. Люди с 2-3 копиями (тип II СМА) производят больше белка и дольше живут, но никогда не могут ходить. Те, у кого 3-4 копии (тип III СМА), обычно имеют нормальную продолжительность жизни и могут рано ходить, но со временем накапливают различные ограничивающие нарушения. Пациенты с СМА типа IV имеют 4 или более копий гена SMN2 и не испытывают последствий болезни до взрослого возраста. Тем не менее, они часто оказываются в инвалидных колясках.
Ученые понимают, почему из SMN2 не вырабатывается функциональный белок: большая часть его РНК "сообщение" редактируется неправильно, в процессе, называемом сплайсингом пре-мРНК. Недостаток в производстве протеина понятен. "Чего мы не понимаем, так это того, насколько недостаточен уровень белка SMN в период после развития – i.е., взросление – вызывает патологию в разных частях тела," Крайнер объясняет. "Вот почему мы решили создать модель взрослой мыши."
Технология TSUNAMI лаборатории Krainer фактически усиливает патологические процессы SMA у мышей, выведенных для имитации менее выраженных форм болезни. Таким образом, его можно использовать для повторения процесса, посредством которого патология проявляется в разных частях тела на протяжении жизни модельного животного.
"Наши усилия по моделированию взрослой формы СМА увенчались успехом," говорит Кентаро Сахаши, M.D., Ph.D., постдокторант и невролог, который является первым автором новой статьи команды. "Мы наблюдали отсроченное начало дисфункции двигательных нейронов; мы также отметили, что неправильное сплайсинг SMN2 увеличивается на поздних стадиях SMA, вероятно, ускоряя его прогрессирование в организме. Мы отметили, что важно, выраженные патологии печени и сердца, которые были связаны с прогрессированием СМА у взрослых."
Доктора. Сахаши и Крайнер добавили: "Возможно, наиболее обнадеживающим является то, что наша модель на мышах предполагает, что только умеренные уровни белка SMN необходимы в нервной системе взрослого человека для нормального функционирования. Это означает, что у взрослых пациентов с СМА IV типа может быть широкий временной интервал для терапевтического вмешательства."
Доктор. Крайнер и его коллеги вместе с Isis Pharmaceuticals идентифицировали и охарактеризовали антисмысловой олигонуклеотидный препарат, который в настоящее время проходит 2-ю фазу клинических испытаний.