Исследователи в Центре Риса Теоретической Биологической Физики использовали компьютерные модели, чтобы проанализировать белки, подозреваемые в misfolding и формирующихся мемориальных досках в мозгах пациентов с неврологическими болезнями. Их моделирования подтвердили результаты эксперимента другими лабораториями, которые показали, что длина повторяющихся последовательностей полиглутамина, содержавшихся в белках, очень важна для начала болезни.Исследование во главе с биоученым Rice Питером Уолайнсом появляется в Журнале американского Химического Общества.
Глутамин – аминокислота, закодированная для геномным trinucleotide CAG. Повторение глутаминов, названных полиглутаминами, нормально в huntingtin белках, но когда ДНК скопирована неправильно, повторяющаяся последовательность глутаминов может стать слишком длинной.
Результат может быть болезнями как или spinocerebellar атаксия Хантингтона.Количество повторений глутамина может вырасти, поскольку информация о генетическом коде передана через поколения. Это означает здорового родителя, huntingtin ген которого кодирует белки с 35 повторениями, может произвести ребенка с 36 повторениями. Человек, имеющий более длинное повторение, вероятно, заболеет болезнью Хантингтона.
Скопление в Хантингтоне, как правило, начинается только, когда цепи полиглутамина достигают критической длины 36 повторений. Исследования продемонстрировали, что более длинные повторные цепи могут сделать болезнь более тяжелой и ее начало ранее.
Бумага полагается на методы, используемые в более раннем исследовании крахмалистых бета белков. То исследование было первой попыткой лаборатории смоделировать энергетический пейзаж крахмалистого скопления, которое было вовлечено в болезнь Альцгеймера.На этот раз Wolynes и его команда интересовались знанием, как переменная длина повторений – только 20 и целых 50 – влияла, как совокупности формируются.
«Конечная форма белка обнаружила у людей, у которых есть болезнь Хантингтона, макроскопическая совокупность, сделанная из многих молекул, во многом как ледяной кристалл, сформированный из воды, имеет много молекул в нем», сказал Уолайнс. «Этот процесс должен начаться где-нибудь, и это было бы с ядром, группа самого маленького размера, которая тогда будет в состоянии закончить процесс и вырасти до макроскопического размера.«Люди знали, что длина повторений коррелируется с серьезностью болезни, но мы хотели знать, почему это имеет значение для критического размера ядра», сказал он.Эксперименты продемонстрировали, что последовательности 20 повторений или меньше осталось развернутым – или «лапша-y», как Уолайнс описал их; они смогли нанести удар в ядро только, когда четыре или больше были собраны в близости.
Моделирования исследователей показали, как последовательности с 30 повторениями или больше в состоянии свернуться собой без партнеров в формы шпильки, которые являются стандартными блоками для неприятных совокупностей. Таким образом, для более длинных последовательностей, даже единственный белок может начать процесс скопления, особенно при высоких концентрациях.Рисовая команда нашла, что в промежуточных длинах между 20 и 30 повторениями, последовательности полиглутамина могут выбрать между конфигурациями шпильки или прямым. В то время как дольше и более короткая форма последовательностей выровненные связки волокна, моделирования показали, что промежуточные последовательности, более вероятно, сформируются приведенный в беспорядок, разветвленные структуры.
«Мы не знаем, хорош ли переход или плох», сказал Уолайнс. «Но это объясняет странные формы, экспериментаторы входят в пробирку».Мутации, которые поощрили бы последовательности полиглутамина оставаться развернутыми, поднимут энергетический барьер для скопления, они нашли. «Что нелепо, то, что, в то время как Хантингтон был классифицирован как misfolding болезнь, это, кажется, происходит, потому что белок, в тяжелом случае более длинных повторений, выполняет дополнительный процесс сворачивания, который это, как предполагалось, не делало», сказал Уолайнс.
Продолжающееся исследование команды теперь смотрит на то, как полный huntingtin белок, который содержит части в дополнение к повторениям полиглутамина, совокупностям.