Ивана Божич, докторант кафедры математики и программы эволюционной динамики Гарварда, является ведущим автором нового исследования, подтверждающего, что рак является кульминацией множества накопленных мутаций. «Эта работа предполагает, что значительный рост опухоли, вероятно, требует медленного и устойчивого накопления множественных мутаций в клетке в течение нескольких лет», – сказал Божич. Фото: Джон Чейз
(PhysOrg.com) – отдельные мутации, вызывающие рак, оказывают незначительное влияние на рост опухоли, увеличивая скорость деления клеток всего на 0.В среднем 4%, согласно новому математическому моделированию, проведенному учеными Гарвардского университета, Университета Джона Хопкинса и других учреждений.
Их исследование, опубликованное на этой неделе в Трудах Национальной академии наук, подтверждает, что рак – это кульминация множества накопленных мутаций. Он также подчеркивает фундаментальную неоднородность и случайность многих видов рака, что согласуется с наблюдениями эпидемиологов и клиницистов.
"Эта работа предполагает, что значительный рост опухоли, вероятно, требует медленного и устойчивого накопления множественных мутаций в клетке в течение нескольких лет," говорит ведущий автор Ивана Божич, докторант кафедры математики и программы эволюционной динамики Гарварда. "Это также помогает объяснить, почему необходимо так много мутаций, вызывающих рак, для формирования злокачественного новообразования на поздней стадии в течение жизни человека."
Все наши клетки подвергаются регулярному делению и смерти, процессам, которые обычно уравновешивают друг друга. При раке этот баланс нарушается, что приводит к инвазивным опухолям, вытесняющим здоровые клетки и распространяющимся по телу.
"Хотя новые данные, полученные в результате секвенирования раковых геномов, проливают свет, их согласование с эпидемиологическими и клиническими наблюдениями представляет собой серьезную проблему," Божич говорит. "Наша новая математическая модель начинает устранять это несоответствие."
Работа Божича дополняет недавние попытки ученых различать "Водитель" а также "пассажир" мутации в опухолях. Исследователи обнаружили, что большинство солидных опухолей содержат от 40 до 100 мутаций в кодирующих генах, но в среднем только от 5 до 15 из них действительно вызывают рост опухоли. Остальные просто на ходу: связаны с мутациями драйверов, но не приносят пользу опухоли.
Опухоли начинают расти с первой мутацией, которая дает преимущество перед другими клетками, позволяя им расти чуть быстрее, чем их соседи. Но поскольку эти драйверные мутации медленно накапливаются в данной клетке, эффект сродни ускоряющемуся росту сбережений за счет сложных процентов: все более быстрое деление клеток способствует все более быстрому добавлению большего количества водительских мутаций.
Работа Божича намекает, что время, прошедшее между мутациями драйверов в зарождающейся опухоли, может быть ключом к конечным результатам.
"Например, мы обнаруживаем, что человек, который проживает 20 лет без второй мутации драйвера в той же клетке, может никогда не увидеть, как опухоль вырастет более чем до нескольких тысячных долей грамма," она говорит. "Но вторая мутация драйвера в течение пяти лет может развиться в течение 25 лет в опухоль весом в сотни граммов."
Эти прогнозы согласуются с клиническими наблюдениями, что для развития рака человека из инициированных клеток обычно требуется 30 или более лет. Божич и его коллеги также подтвердили точность своей модели, сравнив клинические данные с двумя хорошо изученными опухолями, мультиформной глиобластомой и аденокарциномой поджелудочной железы.
В дополнение к разъяснению преимущества каждой мутации драйвера, Bozic и его коллеги предлагают формулу для оценки их количества в данной опухоли.
"Излишне говорить, что выяснение того, какие мутации и сколько мутаций являются движущими силами рака, очень важно для разработки эффективных методов лечения," она говорит. "Мы надеемся, что наша работа поможет стимулировать новые направления исследований будущих методов лечения."