Белковый комплекс AMPK, долгое время считавшийся подавляющим рак за счет замедления клеточного метаболизма, также помогал некоторым опухолям расти, что сбило с толку исследователей. Теперь исследователи Института Солка раскрыли давнюю загадку того, почему AMPK может как препятствовать, так и помогать раку.
Лаборатория профессора Рубена Шоу из Солка показала, что рак на поздних стадиях может запускать сигнал рециклинга клеток AMPK, который поглощает части клетки, снабжая большие опухоли легких питательными веществами, необходимыми для роста. Работа, опубликованная в журнале Cell Metabolism 8 ноября 2018 г., предполагает, что блокирование AMPK в некоторых условиях может остановить рост прогрессирующих опухолей при наиболее распространенном типе рака легких.
"Наше исследование показывает, что та же дисфункция в генетической цепи, которая вызывает немелкоклеточный рак легкого, необходима для выживания более зрелых опухолевых клеток, когда им не хватает питательных веществ," говорит Шоу, директор онкологического центра Солка и старший автор статьи. "Это захватывающе, потому что оно не только решает генетический «детектив», но также указывает на потенциальную новую терапевтическую цель для рака, который часто диагностируется очень поздно."
AMPK действует как датчик уровня топлива для ячейки, контролируя вход и выход энергии, чтобы ячейка работала бесперебойно. Подобно автомобильному датчику, мигающему сигналом низкого уровня газа или отключению переменного тока транспортного средства для экономии энергии, AMPK замедляет рост клеток и изменяет метаболизм клетки, если количество топлива (питательных веществ) в клетке низкое. Ранее Шоу обнаружил, что AMPK может останавливать ускоренный метаболизм опухолей, а также восстанавливать нормальную функцию печени и других тканей у диабетиков.
Но новая работа лаборатории Шоу предполагает, что AMPK действительно помогает расти большим опухолям. В текущем исследовании команда наблюдала за группами мышей с датчиком уровня топлива AMPK и без него, чтобы увидеть, как развиваются опухоли.
"Мы обнаружили, что опухоли росли намного медленнее, когда AMPK отсутствовал," говорит научный сотрудник Лилиан Эйхнер, первый автор статьи. "Это означает, что AMPK не всегда действует как супрессор опухолей, как мы изначально думали."
Команда проанализировала, какие гены в опухолевых клетках из одних и тех же моделей мышей активировались в различных условиях. Одним из наиболее активных генов был Tfe3, который, как известно, активирует рециклинг клеток. Оказалось, что когда опухоли стали настолько большими, что клетки в середине оказались слишком далеки от легкого доступа к питательным веществам, AMPK дал сигнал Tfe3 инициировать рециркуляцию клеточных материалов в качестве питательных веществ – эффективно каннибализируя части клетки – для использования опухолью.
"Раньше мы были сосредоточены на том, как активировать AMPK," говорит Эйхнер. "Теперь, когда мы определили этот механизм, мы можем перейти к тому, как подавить его при определенных видах рака."
Шоу, который держит William R. Brody Chair, добавляет, "Мы взволнованы, потому что более продвинутые опухоли, похоже, полагаются на AMPK, чтобы выжить, и понимание этого механизма означает, что мы сможем их лечить."