Здоровые мышечные клетки полагаются на белок дисферлин для правильного восстановления сарколеммальной мембраны, тонкой специализированной мембраны, которая играет жизненно важную роль в обеспечении того, чтобы мышечные волокна были достаточно сильными и имели необходимые ресурсы для сокращения. Мутации в гене DYSF, который продуцирует этот важный белок, вызывают мышечную дистрофию пояса конечностей типа 2B (LGMD2B), заболевание, характеризующееся хроническим воспалением мышц и прогрессирующим ослаблением мышц таза и плечевого пояса.
LGMD2B может повлиять на здоровых людей в детородном возрасте и затрудняет передвижение на цыпочках, ходьбу, бег или вставание без посторонней помощи из приседа. В конечном счете, многим с состоянием истощения мышц требуется помощь в инвалидной коляске. Нет никакой терапии, одобренной Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для этого состояния.
В непосредственном испытании между обычным глюкокортикоидом, преднизолоном и модифицированным глюкокортикоидом, ваморолоном, на экспериментальных моделях LGMD2B, ваморолон улучшил стабильность и восстановление мембран мышечных клеток, дефицитных по дисферлину. Это коррелировало с увеличением мышечной силы и уменьшением мышечной дегенерации, согласно исследованию под руководством Детей, опубликованному в августе в Интернете. 27, 2018, в Молекулярная терапия. Напротив, преднизолон усиливал мышечную слабость, нарушал восстановление мышц и увеличивал атрофию миофибрилл.
"Эти два стероида отличаются всего двумя химическими группами," говорит Джоти К. Джайсвал, MSC, Ph.D., главный исследователь Национальной системы здравоохранения детей и старший автор исследования. "Один улучшил восстановление мышц. Другой ухудшил восстановление мышц или примерно так же, как необработанные экспериментальные модели. Это соответствует опыту клиники, поскольку пациенты с LGMD2B испытывали усиление мышечной слабости после назначения обычных глюкокортикоидов, таких как преднизолон."
Джайсвал сравнивает плазматическую мембрану с воздушным шаром, который находится на миофибрилле, длинной клетке, которая в здоровом состоянии может сгибаться и сокращаться. Если в процессе сокращения миофибрилл плазматическая мембрана испытывает что-то несинхронизированное или чрезмерно напряженное, на ней образуется разрыв, который необходимо быстро закрыть. Неповрежденный воздушный шар удерживает внутри воздух; оторви его, и воздух улетучится. Когда плазматическая мембрана разрывается, кальций просачивается извне, заставляя мышечную клетку свернуться в шар и погибнуть. Организм борется с мертвой клеткой, разбивая ее на фрагменты и отправляя воспалительные клетки, чтобы очистить от мусора.
Исследовательская группа получила идею текущего исследовательского проекта во время предыдущего исследования экспериментального лечения ваморолоном при другом типе мышечной дистрофии. "При мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) лечение ваморолоном не только уменьшало воспаление, но и стабилизировало мембраны мышечных волокон. Это был момент для команды," он говорит.
Три различных дозы ваморолона были протестированы на клетках, полученных от пациентов с LGMD2B, с более высокой эффективностью восстановления клеточной мембраны, наблюдаемой при увеличении дозы лечения. Дисферлинопатические экспериментальные модели лечили в течение трех месяцев ежедневными дозами вишневого сиропа с добавлением 30 мг / кг ваморолона или преднизолона или вишневого сиропа отдельно в качестве группы плацебо.
"Прямо сейчас нет лечения," он говорит. Люди с LGMD2B обращаются к реабилитационным методам лечения и средствам передвижения, чтобы справиться с потерей подвижности. Врачи не должны назначать стероиды. Джайсвал говорит, что многие пациенты с LGMD2B выросли, выполняя напряженные упражнения, бывшие спортсмены, чьим первым признаком проблемы были мышечные спазмы и боль. Как это прогрессирует до мышечной слабости и потери – область активных исследований в лаборатории Джайсвала. "Хотя необходимы дополнительные исследования, наши результаты показывают, что модифицированные стероиды, такие как ваморлон, могут быть вариантом для некоторых пациентов," Джайсвал говорит.
"Здесь есть нюанс: в дополнение к геномным эффектам стероиды также оказывают физическое воздействие на клеточную мембрану, что может сделать некоторые из одобренных стероидов “ хорошими ” стероидами для дисферлинопатии, которые могут выборочно использоваться при этом заболевании," добавляет Сен Чандра Сритама, ведущий автор исследования. Дальнейшие исследования могут указать, может ли ваморолон, который находится в фазе II клинических испытаний МДД на людях, или любой имеющийся в наличии лекарственный препарат, замедлить снижение мышечной функции у пациентов с LGMD2B.