Среди людей с запущенной базальноклеточной карциномой, у которых рак кожи уменьшается или исчезает в ответ на обычную лекарственную терапию, около 20 процентов рецидивируют в течение нескольких месяцев, поскольку раковые клетки становятся устойчивыми к лечению. Ситуация разочаровывает как пациентов, так и их врачей.
Теперь исследователи из Медицинской школы Стэнфордского университета определили специфические мутации в раковых клетках, которые придают устойчивость к препарату висмодегиб, который продается под торговой маркой «Эриведж». Они также показали, что другой класс препаратов, называемый антагонистами Gli, может успешно бороться даже с раком, устойчивым к висмодегибу. По их словам, открытие может ускорить использование антагонистов Gli в клинике.
"Это исследование проливает новый свет на механизмы эволюции опухолей, приводящих к развитию лекарственной устойчивости, и уже помогло нам с персонализированной генетикой рака и терапией для наших пациентов," сказал Энтони Оро, доктор медицинских наук, профессор дерматологии. "Теперь мы можем определить тех людей, которым может помочь комбинированная терапия, еще до того, как они начнут лечение."
Статья с описанием результатов исследования была опубликована 9 марта в Cancer Cell. Оро; Жан Тан, доктор медицинских наук, доцент дерматологии; и Энн Чанг, доктор медицины, доцент дерматологии, разделяют старшее авторство. Докторант Скотт Этвуд, доктор философии, и Кавита Сарин, доктор медицинских наук, доцент дерматологии, разделяют ведущее авторство.
Ежегодно в США диагностируется около 2 миллионов новых случаев базальноклеточного рака, что делает его самым распространенным раком в стране. Около половины пациентов с распространенными базально-клеточными карциномами будут реагировать на висмодегиб, который принадлежит к классу лекарственных соединений, называемых сглаженными ингибиторами. Примерно у 20 процентов из этих респондентов быстро разовьется резистентность к препарату.
Базальноклеточная карцинома однозначно зависит от несоответствующей активации клеточного сигнального каскада, называемого Hedgehog pathway. Блокирование передачи сигналов по этому пути остановит рост и распространение раковых клеток. Путь ежа играет решающую роль в нормальном развитии. Также было обнаружено, что он аномально активен при многих других формах рака, включая рак поджелудочной железы, толстой кишки, легких и молочной железы, а также при типе рака мозга, называемом медуллобластома.
эффект домино
Сигнальные каскады, подобные дорожке Ежика, можно представить как линию вертикальных домино на полу. Нажатие на одно домино на конце вызывает цепную реакцию, пока все домино не будут опрокинуты. Таким образом, сигналы извне клетки передаются в клетку путем последовательной активации определенных белков до тех пор, пока не будет выполнено определенное действие.
Висмодегиб связывается и инактивирует Smoothened, или Smo, ключевой белок в пути Hedgehog. По аналогии с домино Smo – одна из первых плиток в сигнальной цепи. В 2012 году висмодегиб стал первым ингибитором Smo, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения запущенной и метастатической базальноклеточной карциномы.
Smo является одним из многих представителей класса белков, называемых рецепторами, связанными с G-белками. Эти рецепторы находятся на поверхности клетки и транслируют внешние сигналы через клеточную мембрану, чтобы контролировать клеточные процессы, такие как рост и деление. Однако в белке могут развиваться мутации, которые позволяют ему ускользать от ингибиторов.
Исследователи изучили паттерны экспрессии генов в 44 опухолях, устойчивых к висмодегибу, у 15 пациентов. (Каждая опухоль может иметь особый генетический профиль.Они обнаружили, что путь Hedgehog остается активным в резистентных опухолях, несмотря на продолжающееся лечение висмодегибом. Это указывало на то, что раковые клетки не переключались на другие пути, связанные с раком, в ответ на терапию, а вместо этого находили способ продолжить передачу сигнала.
Уклончивое действие
Затем Оро и его коллеги секвенировали экзомы клеток или области в геноме, которые кодируют инструкции по производству белка. Они обнаружили мутации в 15 из 29 белков в пути Hedgehog. Из них Smo был наиболее часто пораженным белком: он был мутирован в шести из 14 образцов опухоли, что позволяет предположить, что мутации в белке являются одним из основных способов преодоления базальноклеточного рака лечения висмодегибом.
При дальнейшем исследовании исследователи обнаружили два основных класса мутаций Smo, связанных с устойчивостью к висмодегибу. Один класс включал мутации в области белка, с которым связывается ингибитор. Четыре мутации в этой области остановили связывание висмодегиба с Smo.
Второй класс мутаций оказался несколько неожиданным. "Мы обнаружили, что существуют определенные аминокислотные остатки, которые связываются вместе, чтобы удерживать белок в неактивной конформации," сказал Оро. "Это как маленькие пружины. Когда эти аминокислоты мутируют, белок Smo становится так называемым конститутивно активным или всегда “ включенным ”, независимо от того, какие сигналы он получает от вышестоящего пути." Исследователи обнаружили четыре мутации в этой области белка в устойчивых опухолях.
Наконец, исследователи вырастили в лаборатории как резистентные к висмодегибу, так и чувствительные клетки. Они обнаружили, что опухоли с любым классом мутаций в белке росли быстрее в присутствии висмодегиба, чем клетки с немутантными белками Smo. Кроме того, обработка клеток ингибиторами, которые нацелены на часть пути ниже Smo, блокировала активацию пути даже в клетках с мутациями. По словам исследователей, эти ингибиторы, называемые антагонистами Gli, могут быть эффективным способом лечения опухолей, устойчивых к висмодегибу.
Планы индивидуального лечения
Оро и его коллеги теперь используют информацию о мутациях Smo как способ принятия решений о терапии для своих пациентов.
"Мы только что открыли клинику персонализированной геномики в Стэнфордском онкологическом институте," сказал Оро. "Мы ожидаем, что пациенты придут, их опухоли будут секвенированы, и впоследствии они получат лучшее лечение от своего типа рака. В конце концов, мы хотели бы сделать это для многих типов рака кожи, включая меланомы и плоскоклеточный рак."